Wann die Franziskaner nach Andernach kamen, liegt im Dunkel der Geschichte. Es wird wohl Anfang des 13. Jahrhunderts gewesen sein. Ein sicheres Datum ist das Jahr 1244, da hier der damals bestehenden Klosterkirche ein Ablass an einigen Tagen im Jahr verliehen wurde. Zu diesem Zeitpunkt gehörte das Andernacher Kloster schon zur Kölner Ordensprovinz.
Da nirgendwo in den Ordensaufzeichnungen von einem Vorgängerbau der heutigen Christuskirche die Rede ist, ist wohl davon auszugehen, dass es sich bei der im Ablass erwähnten Kirche um die damals schon bestehenden Teile der heutigen Kirche handeln könnte. Das wären dann der Chor und die Apsis (Rundung am Ende des Chores), die auch schon im gottesdienstlichen Gebrauch waren.
Gegen 1300 wird zumindest ein Teil des Westteils der Kirche, mit dem heutigen Haupteingang gestanden haben. Der Platz dazwischen wurde in verschiedenen Bauphasen ausgefüllt. Erst im fortgeschrittenen 14. und 15. Jahrhundert wurde die Kirche eingewölbt und zwar auch im Chor und in der Apsis.
Die ehemalige Andernacher Franziskanerkirche blickt also auf eine rund 200jährige Bauzeit zurück. Die heutige Form einer zweischiffigen Hallenkirche mit Haupt- und einem Nebenschiff war übrigens von vorneherein geplant. Sie entspricht der franziskanischen Bauweise in kleineren Städten, ebenso wie der bewusste Verzicht auf einen Kirchturm, der der Bescheidenheit der Bettelorden im Mittelalter entsprach.
Nach der Eroberung des Rheinlandes durch die Franzosen, diente die Kirche französischen Soldaten zunächst als Lazarett.1802 wurde das Kloster dann endgültig aufgelöst. Mit der Auflösung des Klosters ging auch die Kirche in das Eigentum des Staates über. Ab 1818 wurde die Kirche als Artilleriestallung genutzt.
Im Jahre 1821 ging endgültig eine Ära in Andernach zu Ende. In diesem Jahr starb Pater Ezechiel Jäkel, der nach der Auflösung des Klosters Pfarrer in St. Johann bei Mayen geworden war und später in seine Heimatstadt zurückkehrte. Er galt im Volksmund als der „letzte Franziskaner von Andernach.“
Etwas mehr als 30 Jahre später im Jahr 1854 ging die Kirche im inzwischen preußisch gewordenen Rheinland in das Eigentum der Evangelischen Kirchengemeinde über. Per Kabinettsbefehl vom 30. November 1854 – also 52 Jahre nach der Aufhebung des Klosters unter den Franzosen – wurde die ehemalige Franziskanerkirche „St. Nikolaus“ der Evangelischen Kirchengemeinde Andernach übereignet.
Von da an trug sie zunächst den recht einfachen Namen „Stadtkirche“.
Außerdem bekam die Gemeinde ein „Gnadengeschenk von 2550 Talern“ „für die erforderlichen Kosten des Ausbaues und der würdigen Herstellung des Chores für den kirchlichen Dienst“. Die Stadtkirche wurde mit einem feierlichen Gottesdienst eingeweiht. Von der recht kleinen Gemeinde mit ihren 156 Gemeindegliedern wurde am Anfang nur der Chorraum der Kirche genutzt, der durch eine Wand von dem noch nicht restaurierten Kirchenschiff abgetrennt war.
Im Jahr 1955 wurde dann die Stadtkirche in „Christuskirche“ umbenannt.